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La solubilité aqueuse affecte la distribution car les médicaments solubles dans l'eau ont du mal à traverser membranes cellulaires et ont donc tendance à rester dans la circulation. En conséquence, les médicaments hydrosolubles ne sont pas bien répartis dans tout le corps. Ils existent en grand quantités dans le plasma ou le liquide tissulaire et sont rapidement éliminées par le foie ou les reins. Dans pratique, ces médicaments ont peu d'utilité thérapeutique. A l'équilibre, les médicaments sont répartis entre le plasma, les protéines plasmatiques et les différents tissus. Le taux de distribution aux différents tissus dépend en grande partie du taux de sang couler à travers eux.